DOI QR코드

DOI QR Code

Synthesis of Pyrazolo[3,4-b]quinoxaline Derivatives (Part I)

Pyrazolo[3,4-b]quinoxaline 유도체의 합성 (제1보)

  • 김호식 (대구가톨릭대학교 화학과) ;
  • 이형철 (대희화학(주) 중앙연구소)
  • Published : 2005.04.20

Abstract

Keywords

Intramolecular Cyclization;Pyrazolo[3,4-b]quinoxalines

서 론

헤테로고리 화합물 중 질소 또는 산소 원자를 가지고 있는 헤테로고리 화합물인 pyrazole, 1,2,4-triazole, quinoxaline, 1,3,4-oxadiazole 유도체들은 지금까지 많이 합성되어 있으며, 이들 유도체는 항균성, 항염증성, 제초성, 혈압강하성 및 항암성 등과 같은 생물학적 활성을 가지는 것이 많다고 보고되어 있다.1-6

Chart 1.

본 연구실에서는 생리활성을 가지는 새로운 헤테로고리 화합물의 합성에 관한 연구를 하던 중 pyrazole, 1,2,4-triazole, quinoxaline 및 1,3,4-oxadiazole 유도체들이 위와 같은 여러 가지 용도에 사용되고 있다는 사실에 관심을 갖고 quinoxaline 고리에 pyrazole, 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole 고리가 접합 및 비접합된 화합물인 pyrazolylquinoxaline류 (1), pyrazolyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxaline류 (2), pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류 (3), 1,2,4-triazolylquinoxaline (4), 1,3,4-oxadiazino [5,6-b]quinoxaline류(5, 6)를 각각 합성한 바 있다(Chart 1).7-12

본 연구에서는 전보8에 이어서 o-phenylenediamine과 dimethyl acetylenedicarboxylate(DMAD)를 반응시켜 얻은 3-methoxycarbonylmethylene-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline(7)을 출발물질로 하여 디아조화반응, 염소화반응 및 고리화반응 등의 몇 단계의 반응을 거쳐 1-(m-trifluoromethylphenyl)-3-hydrazinocarbonyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(10)을 합성하였다. 그리고 화합물 10을 여러 가지 시약과 반응시켜 생리활성을 가질 것으로 예상되는 pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류를 합성하고자 하였는데, 즉 화합물 10을 alkanoyl chloride류, 벤즈알데히드류 또는 isothiocyanate류와 반응시켜 1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류(12-14)를 합성하였고, 화합물 14를 2N NaOH 용액에서 환류시켜 분자내 고리화반응으로 1,2,4-triazole 고리가 결합된 1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류(15)를 합성하였다. 또한 화합물 13을 아세트산 무수물과 반응시켜 분자내 고리화반응으로 1,3,4-oxadiazole 고리가 결합된 1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline류(16, 17)도 합성하였다.

 

실 험

시약 및 기기

본 실험에서 사용한 시약은 특급품을 정제하지 않고 그대로 사용하였으며, 용매는 EP급을 사용하였다. 녹는점은 Haake Buchler사의 디지탈 녹는점 측정장치를 사용하여 측정하였고 보정은 하지 않았다. IR 스펙트럼은 Mattson Polaris FT-IR 분광계를 사용하여 얻었으며, 1H NMR 스펙트럼은 Varian Gemini-200(200MHz) 분광계를 사용하여 얻었다. 그리고 Mass 스펙트럼은 Shimadzu GC/MS QP-5000 분광계를 사용하였다.

화합물의 합성

3-[α-(m-Trifluoromethylphenylhydrazono)methoxycarbonylmethyl]-1,2-dihydro-2-oxoquinoxaline(8)의 합성. 환류냉각기가 부착된 500 mL 플라스크에 화합물 7(7.63 g,35 mmol), 아세트산 70 mL, 물 40 mL를 넣었다. 별도로 준비한 250 mL 비이커에는 m-aminobenzotrifluoride(8.46 g, 52.5 mmol)에 아세트산 50 mL, 10% 염산 20 mL를 넣고 이 용액을 5 ℃ 이하로 유지하면서 아질산나트륨(3.62 g, 52.5 mmol)을 물 40 mL에 녹인 수용액을 소량씩 적하시켜 디아조화반응을 시켰다. 이것을 환류냉각기가 부착된 500 mL 플라스크에 가하여 10분간 얼음-물중탕에서 저어준 다음 물중탕에서 40분간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 결정을 N,N-디메틸포름아미드/물로 재결정하여 노란색 결정인 화합물 8(11.03 g, 81%)을 얻었다. mp: 246-248 ℃; IR(KBr, cm−1): 1746, 1677, 1544, 873, 796, 681; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 11.09(s, 1H, NH), 7.91-7.18(m, 8H, aromatic H), 3.75(s, 3H, OCH3); MS(m/z): 390(M+).

2-Chloro-3-[α-(m-trifluoromethylphenylhydrazono)-methoxycarbonylmethyl]quinoxaline(9)의 합성. 환류냉각기가 부착된 200 mL 플라스크에 화합물 8(5 g,12.8 mmol), phosphoryl chloride 50 mL, 그리고 피리딘 5 mL를 넣고 기름중탕에서 2시간 환류시켰다. 용액을 증발제거시킨 후 생성된 오일상의 액체에 에탄올 5 mL를 가하여 녹인 다음 얼음물에 넣어 결정을 얻었다. 생성된 결정을 감압여과한 다음 N,N-디메틸포름아미드/물로 재결정하여 녹색 결정인 화합물 9(4.42 g, 90%)를 얻었다. mp: 92-94 ℃; IR(KBr, cm−1):1731, 1497, 762; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 10.86(s, 1H, NH), 8.00-7.24(m, 8H, aromatic H), 3.82(s, 1H, CH3); MS(m/z): 408(M+), 410(M++2).

1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-hydrazinocarbonyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(10)의 합성. 환류냉각기가 부착된 250 mL 플라스크에 화합물 9(3 g, 7.32mmol), hydrazine hydrate(7.32 g, 146.4 mmol), 그리고 에탄올 100 mL를 넣고 물중탕에서 4시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 결정을 감압여과하고 N,N-디메틸포름아미드/물로 재결정하여 녹색 결정인 화합물 10(2.02 g, 74%)을 얻었다. mp: > 370 ℃; IR(KBr, cm−1): 3326, 3212, 1685, 1618, 1498, 796, 764, 697; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 10.10(brs, 1H, NH), 8.98-7.65(m, 8H, aromatic H). The NH2 proton signal was not obesrved.; MS (m/z): 372(M+).

3-Acylhydrazinocarbonyl-1-(m-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류(12)의 합성(일반적인 방법). 자석젓개를 넣은 100 mL 플라스크에 화합물 10(1 g, 2.69 mmol), 피리딘 10 mL를 넣은 용액에 acetyl chloride(0.52 g, 7.72 mmol)를 클로로폼 20 mL에 녹인 용액을 가하고 실온에서 18시간 교반시켰다. 이 용액을 얼음물 20 mL에 가한 후 4N HCl 용액으로 pH 1-2로 만든 다음 클로로폼으로 추출하였다. 용매를 증발제거하고 생성된 결정을 감압여과 한 후 에탄올로 재결정하여 황록색 결정인 3-acetylhydrazinocarbonyl-1-(m-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]-quinoxaline(12a)(0.32 g, 29%)을 얻었다. mp: 292-294 ℃; IR(KBr, cm−1): 3255, 1730, 1654, 801, 767, 695; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 10.75(s, 1H, NH), 10.30(s, 1H, NH), 8.94-7.76 (m, 8H, aromatic H), 2.04(s, 3H, CH3); MS(m/z): 414(M+).

3-Butyrylhydrazinocarbonyl-1-(m-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(12b)은 0.44 g(36%, 밝은 연두색 결정)을 얻었다. mp.: 171-173 ℃; IR(KBr, cm−1): 3272, 1744, 1702, 1498, 900, 769, 696; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 11.35(s, 1H, NH), 8.98-7.78(m, 8H, aromatic H), 2.80(t, J=7.4 Hz, 2H, -COCH2-), 1.63 (sextet, J=7.4 Hz, 2H, -CH2CH2CH3), 0.93(t, J=7.4 Hz, 3H, CH3); MS(m/z): 443(M+).

1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-hexanoylhydrazinocarbonyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(12c)은 0.72 g(55%, 진한 노란색 결정)을 얻었다. mp: 258-260 ℃; IR(KBr, cm−1): 3214, 1700, 1639, 1607, 900, 767, 697; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 10.75(s, 1H, NH), 10.21(s, 1H, NH), 9.02-7.75(m, 8H, aromatic H), 2.28(t, J=7.0 Hz, 2H, -COCH2-), 1.63(quintet, J=7.0 Hz, 2H, -COCH2CH2-), 1.45-1.18(m, 4H, 2CH2), 0.91(t, J=7.0 Hz, 3H, CH3); MS(m/z): 470(M+).

1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-heptanoylhydrazinocarbonyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(12d)은 0.88 g(65%, 진한 연두색 결정)을 얻었다. mp: 187-189 ℃; IR(KBr, cm−1): 3266, 1732, 1708, 1497, 898, 766, 697; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 11.37(s, 1H, NH), 8.96-7.78(m, 8H, aromatic H), 2.82(t, J=6.7 Hz, 2H, -COCH2), 1.61(quintet, J=6.7 Hz, 2H, -COCH2CH2-), 1.50-1.14(m, 6H, 3CH2), 0.84(t, J=6.7 Hz, 3H, CH3); MS(m/z): 484(M+).

3-Substituted benzylidenehydrazinocarbonyl-1-(mtrifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline류 (13)의 합성(일반적인 방법). 환류냉각기가 부착된 100mL 플라스크에 화합물 10(1 g, 2.69 mmol), 벤즈알데히드(0.43 g, 4.03 mmol), 그리고 에탄올 30 mL를 넣고 물중탕에서 2시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 결정을 감압여과하고 N,N-디메틸포름아미드/물로 재결정하여 연두색 결정인 3-benzylidenehydrazinocarbonyl-1-(m-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(13a) 0.88 g(71%)을 얻었다. mp: 263-265 ℃; IR(KBr, cm−1): 3216, 1675, 1553, 697, 690; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 12.25(s, 1H, NH), 9.05-7.40(m, 14H, aromatic H and hydrazone CH); MS(m/z): 460(M+).

1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-(o-hydoxybenzylidenehydrazinocarbonyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline(13b)은 1.02 g(80%, 연두색 결정)을 얻었다. mp: 245-247 ℃; IR(KBr, cm−1): 3230, 1671, 1541, 753; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 12.53(s, 1H, NH), 11.14(s, 1H, OH), 9.02-6.90(m, 13H, aromatic H and hydrazone CH); MS(m/z): 476(M+).

1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-(m-nitrobenzylidenehydrazinocarbonyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline(13c)은 1.18 g(87%, 연두색 결정)을 얻었다. mp: 270-272 ℃; IR(KBr, cm−1): 3245, 1680, 1529, 1333, 1132, 841, 755, 697; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 12.46(s, 1H, NH), 8.95-7.74(m, 13H, aromatic H and hydrazone CH); MS(m/z): 505(M+).

3-(p-Chlorobenzylidenehydrazinocarbonyl)-1-(mtrifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline(13d)은 1.06 g(80%, 연두색 결정)을 얻었다. mp: 285-287 ℃; IR (KBr, cm−1): 3200, 1672, 1544, 697; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 12.33(s, 1H, NH), 8.98-7.50(m, 13H, aromatic H and hydrazone CH); MS(m/z): 494(M+), 496(M++2).

1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-(p-methoxybenzylidenehydrazinocarbonyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline(13e)은 1.28 g(97%, 갈색 띈‚ 초록색 결정)을 얻었다. mp: 258-260 ℃; IR(KBr, cm−1): 3260, 1678, 1605, 1498, 829; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 12.15 (s, 1H, NH), 8.99-7.06(m, 13H, aromatic H and hydrazone CH), 3.84(s, 3H, OCH3); MS(m/z): 490(M+).

1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-[2-(N-substituted thiocarbamoyl)hydrazinocarbony]-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류(14)의 합성(일반적인 방법). 환류냉각기가 부착된 100 mL 플라스크에 화합물 10(1 g, 2.69 mmol), methyl isothiocyanate(0.26 g, 3.22 mmol), 그리고 에탄올 30 mL를 넣고 물중탕에서 2시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 감압여과하고 N,N-디메틸포름아미드/물로 재결정하여 연두색 결정인 1-(m-trifluoromethylphenyl)-3-[2-(N-methyl-thiocarbamoyl)-hydrazinocarbonyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(14a) 0.90 g(75%)을 얻었다. mp: 272-274 ℃; IR(KBr, cm−1): 3337, 3202, 1696, 1556, 1497, 1329; 1H NMR (DMSO-d6, δ): 10.86(s, 1H, NH), 9.70(s, 1H, NH), 9.05-7.81(m, 8H, aromatic H), 2.92(s, 3H, CH3); MS(m/z): 445(M+).

1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-[2-(N-phenylthiocarbamoyl)hydrazinocarbonyl]-1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline(14b)은 1.14 g(84%, 진한 등황색 결정)을 얻었다. mp: 276-278 ℃; IR(KBr, cm−1): 3294, 3212, 1662, 1499, 1326, 761, 695; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 11.10(s, 1H, NH), 10.11(s, 1H, NH), 9.99(s, 1H, NH), 9.06-7.10(m, 13H, aromatic H); MS(m/z): 507(M+).

1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-(4-substituted-3-thioxo-2H-1,2,4-triazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류 (15)의 합성(일반적인 방법). 환류냉각기가 부착된 100 mL 플라스크에 화합물 14a(1 g, 2.24 mmol), 2N NaOH 30 mL를 넣고 물중탕에서 3시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 2N HCl로 pH 1-2로 조정하고 감압여과하였다. 생성된 고체를 에탄올로 재결정하여 진한 노란색 결정인 1-(m-trifluoromethylphenyl)-3-(4-methyl-3-thioxo-2H-1,2,4-triazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(15a) 0.89 g(93%)을 얻었다. mp: 301-303 ℃; IR(KBr, cm−1): 1457, 1330, 693; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 14.39(s, 1H, NH), 8.82-7.78(m, 8H, aromatic H), 3.97(s, 3H, CH3); MS(m/z): 427(M+).

1-(m-Trifluoromethylphenyl)-3-(4-phenyl-3-thioxo-2H-1,2,4-triazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]-quinoxaline(15b)은 0.94 g(97%)을 얻었다. mp: 313-315 ℃; IR(KBr, cm−1): 1498, 1326, 764, 694; 1H NMR(DMSOd6, δ): 8.65-7.45(m, 13H, aromatic H); MS(m/z): 489(M+).

3-[3-Acetyl-2-(substituted phenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl]-1-(m-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류(16, 17)의 합성(일반적인 방법). 환류냉각기가 부착된 100 mL 플라스크에 화합물 13a(1 g, 2.17 mmol), 아세트산 무수물 30 mL를 넣고 기름중탕에서 2시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 용액을 얼음물에 가하고 30분간 교반하였다. 생성된 결정을 감압여과하고 에탄올로 재결정하여 진한 노란색 결정인 3-(3-acetyl-2-phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1-(m-trifluoromethylphenyl)-1H pyrazolo[3,4-b]-quinoxaline(16a) 1.08 g(98%)을 얻었다. mp: 212-214 ℃; IR(KBr, cm−1): 1675, 764, 695; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 8.75-7.30(m, 14H, aromatic H and oxadiazole CH), 2.43(s, 3H, CH3); MS (m/z): 502(M+).

3-[3-Acetyl-2-(m-nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1-(m-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(16b)은 1.03 g(95%, 진한 노란색 결정)을 얻었다. mp: 240-242 ℃; IR(KBr, cm−1): 1677, 1533, 803, 765, 686; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 8.74-7.50(m, 13H, aromatic H and oxadiazole CH), 2.44(s, 3H, CH3); MS(m/z): 547(M+).

3-[3-Acetyl-2-(p-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1-(m-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(16c)은 0.99 g(97%, 진한 노란색 결정)을 얻었다. mp: 243-245 ℃; IR(KBr, cm−1): 1673, 830; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 8.95-7.37(m, 13H, aromatic H and oxadiazole CH), 2.42(s, 3H, CH3); MS(m/z): 536(M+), 538(M++2).

3-[3-Acetyl-2-(p-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1-(m-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline(16d)은 1.08 g(99%, 짙은 등황색 결정)을 얻었다. mp: 176-178 ℃; IR(KBr, cm−1): 1672, 766; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 8.70-6.92(m, 13H, aromatic H and oxadiazole CH), 3.78(s, 3H, COCH3), 2.41(s, 3H, OCH3); MS(m/z): 532(M+).

3-[3-Acetyl-2-(o-acetyloxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1-(m-trifluoromethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline (17)은 1.06 g(90%, 진한 황갈색 결정)을 얻었다. mp: 194-196 ℃; IR(KBr, cm−1): 1768, 1675, 761; 1H NMR(DMSO-d6, δ): 8.98-7.15(m, 13H, aromatic H and oxadiazole CH), 2.35(s, 3H, ester CH3); 2.26(s, 3H, CH3); MS(m/z): 563(M+).

 

결과 및 고찰

o-Phenylenediamine을 에탄올 용매하에서 DMAD와 반응시켜 얻은 lactam type인 3-methoxycarbonylmethylene-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline(7)13-15을 출발물질로 하여 디아조화반응, 염소화반응 및 고리화반응 등의 몇 단계의 반응을 거쳐 화합물 10을 합성하였다(Scheme 1).

Scheme 1.

화합물 7을 m-aminobenzotrifluoride와 반응시켜 화합물 8을 합성하였는데, 화합물 7의 methylenic 탄소는 Vilsmeier 시약, 니트릴, 아세틸렌 화합물 그리고 이황화탄소 등과 같은 여러 가지 친전자체와 반응하는 것으로 알려져 있다.16 그러므로 화합물 8은 methylenic 탄소에 디아조화반응 즉, 화합물 7의 methylenic 탄소에 친전자체인 m-trifluoromethylbenzenediazonium ion이 쉽게 반응하여 화합물 8이 생성된 것으로 생각된다(Scheme 2).8,17,18

화합물 8의 구조는 IR 스펙트럼에서 1746, 1677 cm−1에서 나타난 2개의 카르보닐기의 흡수띠와 870-680cm−1 사이에서 나타난 m-치환체의 C-H 면외 굽힘진동 흡수띠, 1H NMR 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.

화합물 8을 phosphoryl chloride로 염소화반응시켜 화합물 9를 합성하였다. 화합물 9의 구조는 IR 스펙트럼에서 화합물 8의 경우 2개의 카르보닐기의 흡수띠가 관찰되었으나 1731 cm−1에서 1개의 카르보닐기의 흡수띠만 나타났고, MS 스펙트럼에서 M+와 M++2의 피이크가 나타났으며 이들 피이크의 세기가 3:1 인 것으로서 염소 원자가 치환되었다는 것을 알 수 있었다.

Scheme 2.

Chart 2.

화합물 9를 에탄올 용매하에서 같은 당량의 hydrazine hydrate와 반응시키니 반응이 일어나지 않아서 과량인 20배 당량의 hydrazine hydrate와 반응시키니 분자 내 고리화반응이 일어나 화합물 10이 합성되었다. 화합물 10의 구조확인은 IR 스펙트럼에서 3326, 3212cm−1에서 나타난 아미노기의 흡수띠와 1685 cm−1에서 나타난 카르보닐기의 흡수띠, 1H NMR 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.

그런데 본 연구실에서 합성한 바 있는 3-hydrazinocarbonyl-1-(p-nitrophenyl)-1H-pyrazolo-[3,4-b]quinoxaline(11)은 항균성을 가진다고 보고8 한 바 있는데(Chart 2), 화합물 11과 비슷한 구조인 화합물 10의 경우도 항균성을 나타낼 것으로 기대된다.

치환기가 다름에 따라 생리학적 활성에도 차이가 있을 것으로 예측되어 화합물 10을 acetyl chloride, butyryl chloride, hexanoyl chloride 및 heptanoyl chloride 등과 같은 alkanoyl chloride류와 클로로폼/피리딘 용매하에서 반응시켜 pyrazolo[3,4-b]quinoxaline 고리의 C3 위치에 alkanoyl 기들이 치환된 화합물 12를 각각 합성하였다(Scheme 3).

Scheme 3.

화합물 12는 IR 스펙트럼에서 3200 cm−1부근에서 나타난 NH 흡수띠와 1700, 1650 cm−1 부근에서 나타난 2개의 카르보닐기 흡수띠, 1H NMR 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다. 또한 화합물 10을 치환 벤즈알데히드류와도 반응시켰다. 즉, 화합물 10을 벤즈알데히드, salicylaldehyde, m-nitrobenzaldehyde, p-chlorobenzaldehyde 및 p-anisaldehyde 등과 같은 벤즈알데히드류와 에탄올 용매하에서 반응시켜 hydrazone류인 화합물 13을 각각 합성하였다(Scheme 3).

화합물 13의 구조확인은 IR 스펙트럼에서 3245-3200cm−1 사이에서 나타난 NH 흡수띠와 1680-1671 cm−1사이에서 나타난 카르보닐기의 흡수띠, 그리고 1H NMR스펙트럼에서 12.53-12.25 ppm 사이에서 나타난 NH 양성자 피이크 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.

이번에는 화합물 10을 methyl isothiocyanate, phenyl isothiocyanate와 같은 isothiocyanate류와 에탄올 용매하에서 반응시켜 화합물 14를 각각 합성하였다(Scheme 4).

화합물 14는 IR 스펙트럼에서 3337-3202 cm−1 부근에서 나타난 NH 신축진동 흡수띠와 1696-1662 cm−1에서 나타난 카르보닐기의 흡수띠, 1329-1326 cm−1에서 나타난 C=S 흡수띠,19 그리고 1H NMR 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.

Scheme 4.

또한 화합물 14를 2N NaOH 용액에서 환류시키니 분자내 고리화반응과 탈수반응에 의해 1,2,4-triazole고리를 가진 1,2,4-triazolyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류(15)가 합성되었다(Scheme 4). 화합물 15의 구조확인은 IR 스펙트럼에서 화합물 14의 경우 1696-1662 cm−1에서 나타났던 카르보닐기의 흡수띠가 사라진 것과 1H NMR 스펙트럼에서 화합물 14의 경우 11.10-9.68ppm 사이에서 나타났던 NH 양성자 피이크가 사라진 것 그리고 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.

한편 앞에서 합성한 화합물 13을 아세트산 무수물과 반응시키니 분자내 고리화반응으로 1,3,4-oxadiazole고리를 가진 1,3,4-oxadiazolyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류(16, 17)가 각각 합성되었다(Schemes 5, 6). 그런데 화합물 13b의 경우는 아세트산 무수물과 반응시켰더니 화합물 16이 합성되지 않고 1,3,4-oxadiazole 고리의 2번 위치의 페닐기에 있는 히드록시기도 아세틸화된 화합물 17이 합성되었다 (Scheme 6).

화합물 16의 구조확인은 화합물 13의 경우 1H NMR스펙트럼에서 12.53-12.06 ppm 사이에서 나타났던 NH 피이크가 없어진 것과 2.46-2.26 ppm에서 나타난 메틸기 양성자 피이크 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다. 그리고 화합물 17의 구조확인은 IR 스펙트럼에서 1768, 1675 cm−1에서 나타난 2개의 카르보닐기 흠수띠, 1H NMR 스펙트럼에서 2.35, 2.26 ppm에서 에스테르의 메틸기 양성자 피이크와 아실기의 메틸기 양성자 피이크가 나타난 것과 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.

Scheme 5.

Scheme 6.

이상의 결과와 같이 여러 가지 새로운 pyrazolo[3,4-b]quinoxaline류를 합성하였는데, 이들 화합물에 대한 생물학적 활성에 대한 연구도 계속 진행하여 신항생물질 및 신농약 개발의 활용여부에 관하여도 연구되어야 할 것이다.

References

  1. Garratt, P. J. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R.; Rees, C. W.; Scriven, E. F. V., Eds.; Pergamon Press: Oxford, U. K., 1996; Vol. 4, 127-163
  2. Elguero, J. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R.; Rees, C. W.; Scriven, E. F. V., Eds.; Pergamon Press: Oxford, U. K., 1996; Vol. 3, 1-75
  3. Hill, J. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R.; Rees, C. W.; Scriven, E. F. V., Ed.; Pergamon Press: Oxford, U. K., 1996; Vol. 4, 268-287
  4. Cheeseman, C. W. H.; Cookson, R. F. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Condensed Pyrazines; Weissberger, A.; Taylor, E. C., Eds.; John Wiley & Sons: New York, U.S.A., 1979; pp 1-290
  5. Chornous, V. A.; Bratenko, M. K.; Vork, M. V.; Sidorchuk, I. I. Pharm. Chem. J. 2001, 35, 203 https://doi.org/10.1023/A:1010432029236
  6. Manfredin, S.; Vincentin, C. B.; Manfrini, M.; Bianchi, N.; Rutigliano, C.; Mischiati, C.; Gambari, R. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2343 https://doi.org/10.1016/S0968-0896(00)00160-7
  7. Eto, H.; Kaneko, Y.; Sakamoto, T. Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 982 https://doi.org/10.1248/cpb.48.982
  8. Carta, A.; Paglietti, G.; Nikookar, M. E. R.; Sanna, P.; Sechi, L.; Zanetti, S. Eur. J. Med. Chem. 2002, 37, 355 https://doi.org/10.1016/S0223-5234(02)01346-6
  9. Gao, H.; Yamasaki, E. F.; Chan, K. K.; Shen, L. L.; Snapka, R. M.; Cancer Res. 2000, 60, 5937
  10. Kim, H. S.; Kwag, S. T.; Choi, K. O.; Okamoto, Y.; Kajiwara, S.; Fujiwara, N.; Kurasawa, Y. J. Heterocylic Chem. 2000, 37, 103 https://doi.org/10.1002/jhet.5570370116
  11. Kim, H. S.; Chung, J. Y.; Kim, E. K.; Park, Y. T.; Hong, Y. S.; Lee, M. K.; Kurasawa, Y.; Takada, A. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1855 https://doi.org/10.1002/jhet.5570330649
  12. Kim, H, S.; Kurasawa, Y.; Takada, A. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1129 https://doi.org/10.1002/jhet.5570260442
  13. Kim, H. S.; Kim, E. A.; Jeong, G.; Park, Y. T.; Hong, Y. S.; Okamoto, Y.; Kurasawa, Y. J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 445 https://doi.org/10.1002/jhet.5570350230
  14. Kim, H. S.; Kurasawa, Y. Heterocycles 1998, 49, 557 https://doi.org/10.3987/REV-98-SR3
  15. Kim, H. S.; Kim, T. E.; Lee, S. U.; Kim, D. I.; Han, S. W.; Okamoto, Y.; Mitomi, T.; Kurasawa, Y. J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1515 https://doi.org/10.1002/jhet.5570350650
  16. Iwanami, Y. J. Chem. Soc. Japan, Pure Chem. Soc. 1961, 82, 778
  17. Weygard, F.; Steglich, W.; Tanner, H. Ann. Chem. 1962, 658, 128 https://doi.org/10.1002/jlac.19626580112
  18. Suschitzky, H.; Wakefeld, B. J.; Whittker, R. A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1975, 401
  19. Kim, H. S.; Park, T. J.; Doh, Y. H.; Lee, M. K.; Kurasawa, Y. J. Korean Chem. Soc. 1992, 36, 738
  20. Kim, H. S.; Kim, E. K.; Kim, S. S.; Park, Y. T.; Hong, Y. S.; Kurasawa, Y. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34, 39 https://doi.org/10.1002/jhet.5570340107
  21. Rigo, B.; Couturier, D. J. Heterocyclic Chem. 1985, 22, 287 https://doi.org/10.1002/jhet.5570220209
  22. Kurasawa, Y.; Takada, A. Hetetocycles 1985, 23, 2083 https://doi.org/10.3987/R-1985-08-2083