Effects of the Dosing Regimen of Tissue-type Plasminogen Activator on Blood Coagulation System in Experimental Pulmonary Embolism

실험적 폐색전증에서 조직형플라스미노겐활성체의 투여방법이 혈액응고기전에 미치는 영향

Background: As a physiologic plasminogen activator, tissue-type plasminogen activator (t-PA) could induce effective thrombolysis in massive pulmonary embolism, without the risk of systemic hemorrhage. However, therapeutic doses of t-PA has been associated with systemic lytic state, and fibrin selectivity may be influenced by the dosing regimen of t-PA. To investigate the effects of duration of t-PA infusion on blood coagulation system, we performed this study. Method: In a canine model of pulmonary embolism, which was induced by injection of autologous blood clots, we administered equal doses of t-PA (1 mg/kg) over 15 minutes in $t-PA_{15}$ group, over 180 minutes in $t-PA_{180}$ group, and only saline in control group. Then serial blood samplings were made to check complete blood count, prothrombin time, activated partial thromboplastin time, thrombin time, fibrin, plasminogen, ${\alpha}_2$-antiplasmin, coagulation factor V and VIII, and fibrin(ogen) degradation products. Results: 1) In all 3 groups, complete blood count showed same changes. Hemoglobin, hematocrit and platelet count decreased, but WBC count increased. 2) Prothrombin time, activated partial thromboplastin time, and thrombin time were prolonged during 15-60 minutes after t-PA administration in $t-PA_{15}$ group, and from 30 minutes through 180 minutes after administration in $t-PA_{180}$ gorup. 3) Fibrin, ${\alpha}_2$-antiplasmin, and cogulation factor V and VIII decreased in both $t-PA_{15}$ and $t-PA_{180}$ group, but returned to basal levels earlier in $t-PA_{15}$ group. 4) Fibrin(ogen) degradation products increased after pulmonary embolism in all groups, and further increased in both $t-PA_{15}$ and $t-PA_{180}$ groups after t-PA infusion. But more pronounced increment was noted in $t-PA_{180}$ gorup. Conclusion: In pulmonary embolism, the shorter (15 minutes) infusion of t-PA would have less risk of systemic hemorrhage than the longer (180 minutes) infusion when the doses is equal. And, this suggests that manipulating the duration of t-PA infusion can reduce the risk of major bleeding.

연구배경 : 조직형플라스미노겐활성체는 생리적인 플라스미노겐활성체이므로 혈전의 섬유소에 결합된 플라스미노겐만을 활성화시키는 특이성이 있다고 알려져 있지만, 폐색전증에서 치료목적으로 대량투여하는 경우에도 섬유소에 대한 특이성이 유지되어 전신적인 출혈경향을 유발하지 않는가에 대해서는 논란이 있다. 또한 동량의 약제를 투여하더라도 조직형플라스미노겐활성체의 투여시간에 따라 혈전의 용해효과가 달라진다고 보고되었지만, 이러한 경우에 혈액의 응고기전이 어떠한 영향을 받는지는 명확하지 않아 이를 규명해보고자 본 연구를 시행하였다. 방법 : 실험견에 자가혈병으로 대량의 폐색전증을 유발시킨후 대조군은 특이치료없이, $t-PA_{15}$ 군은 15분동안, 그리고 $t-PA_{180}$군은 3시간에 걸쳐, 조직형플라스미노겐활성체를 체중(kg)당 1mg씩 정맥투여하였다. 그리고 실험과정중 시간에 따라, 실험동물의 혈색소치, 적혈구용적, 백혈구수, 혈소판수, 프로트롬빈시간, 활성부분트롬보플라스틴시간, 섬유소원농도, 트롬빈시간, 플라스미노겐 및 ${\alpha}_2$-항플라스민의 농도, 제 V 및 VIII응고인자의 농도, 그리고 섬유소원분해산물의 농도를 측정하였다. 결과: 1) 일반혈액검사소견근 세 군간에 유의한 차이가 없었다. 그러나 실험과정중 혈색소치와 적혈구용적 및 혈소판수는 감소하고, 백혈구수는 계속 증가하는 경향을 보였다. 2) 프로트롬빈시간, 활성부분트롬보플라스틴시간 및 트롬빈시간은 $t-PA_{15}$군이 치료후 15분~60분 사이에, $t-PA_{180}$군은 치료후 30분~180분 사이에 연장되었다가 정상으로 회복되었다. 3) 섬유소원농도 ${\alpha}_2$-항플라스민의 농도, 제 V 및 VIII응고인자의 농도는 $t-PA_{15}$군 및 $t-PA_{180}$ 군에서 모두 감소하였으나 $t-PA_{15}$군은 $t-PA_{180}$군에 비해 조기에 회복되는 양상을 보였고 플라스미노겐의 농도는 급격히 증가하였다가 회복되는 양상을 보였다. 4) 섬유소원분해산물의 농도는 폐색전후 증가하였고, $t-PA_{15}$군 및 $t-PA_{180}$ 군에서는 조직형플라스미노겐활성체 투여후 더욱 증가하였는데 $t-PA_{180}$군에서 더 현저하였다. 결론 : 폐색전증에서 치료목적으로 대량의 조직형플라스미노겐활성체를 투여하는 경우, 약제의 투여시간이 180분일때보다는 투여시간이 15분일때 출혈이 발생할 가능성이 적다. 따라서 동량의 조직형플라스미노겐활성체를 투여하더라도 약제의 투여시간을 달리함으로써 출혈의 부작용을 줄일 수 있을 것이다.