Hypoxic Tumor Can be More Responsive to Fractionated Irradiation Combined with SR 4233 (Tirapazamine)

분할방사선조사와 SR 4233 병용에 의한 저산소분압 종양의 반응증강

Hypothesis that hypoxic tumors should be more responsive to the addition of preferential hypoxic cell cytotoxin SR 4233 (tirapazamine) to fractionated irradiation was tested in the mouse SCCVll carcinoma and RIF-1 sarcoma, Model of hypoxic tumor was established using the tumor bed effect: tumors growing in the preirradiated tissue (preirradiated tumors) were more hypoxic than tumors growing in the unirradiated tissue (unirradiated tumors). When the tumors reached a mean volume of 100 $mm^{3}$, both unirradiated and preirradiated tumors were treated with a fractionated course of 6${\times}$2 Gy in 3 days or 8${\times}$2.5 Gy in 4 days with SR 4233 (0.08 mmol/kg/injection) given 30 minutes before each irradiation or without SR 4233. Compared to the unirradiated tumors, hypoxic preirradiated tumors were approximately 5 times more resistant to fractionated irradiation alone but were approximately 5 times more responsive to SR 4233. Addition of SR 4233 Potentiated the effect of fractionated irradiation in both unirradiated and preirradiated tumors. Potentiation in the preirradiated tumors was morequal to or greater than that in the unirradiated tumors and seemed to be higher for more fractionated treatment. We confirm the hypothesis in a transplantable mouse tumor. Present results suggest that radioresistance of some hypoxic tumors can be overcome with hypoxic cytotoxin.

마우스 종양인 SCCVll과 RIF-1에서 선택적 저산소세포 치사제인 SR 4233 (tirapazamine)과 분할 방사선조사를 병용하면 저산소분획이 큰 종양에서 방사선 감수성이 더욱 증강될 것인가를 확인하기 위하여 본 연구를 실시하였다. 종양세포 이식이전에 방사선조사를 받은 정상조직에서 성장한 종양의 저산소세포 분획이 크다는 사실을 이용하여 저산소세포분획이 큰 종양 모델을 수립 사용하였다. 일정 용적의(100$mm^{3}$) 종양에 대하여 1회 2 Gy를 1일 2회씩 6회 또는 1회 2.5 Gy를 1일 2회씩 8회 조사하는 등의 분할조사법을 사용하여 방사선조사를 시행하였다. SR 4233를 병용한 경우에는 매회 방사선조사 30분 전에 0.08 mmol/kg를 복강내 주사하였다. 정상조직에서 성장한 종양에 비하여 방사선 조사를 받은 조직에서는 성장한 종양은 분할 방사선조사에 대하여 약 5배의 내성을 보였으나 SR 4233 분할 치료에 대하여는 약 5배의 감수성을 나타내었다. 정상 종양 및 저산소세포 분획이 큰 종양의 방사선 감수성은 공통적으로 SR 4233의 병용후 증강되었으며 저산소세포 분획이 큰 종양에서의 증강율이 정상종양에서의 증강율과 동일하거나 더욱 높았다. 따라서 선택적 저산소세포 치사제인 SR 4233과 분할 방사선조사를 병용할 경우 저산소분획이 큰 종양에서 치사효과가 더욱 증강된 사실을 확인하였다. 이러한 결과는 높은 저산소세포 분획에 의한 방사선내성을 보이는 종양중 일부는 저산소세포치사제와 방사선치료를 병용함으로써 국소적 종양관해 실패의 요인인 저산소 세포를 극복하는 임상 적용 가능성을 시사한다.