Chronic HBV Infection in Children: The histopathologic classification and its correlation with clinical findings

소아의 만성 B형 간염: 새로운 병리조직학적 분류와 임상 소견의 상관 분석

Objective: Chronic hepatitis B infection (CHB) occurs in 6% to 10% of population in Korea. In ethinic communities where prevalence of chronic infection is high such as Korea, transmission of hepatitis B infection is either vertical (ie, by perinatal infection) or by close family contact (usually from mothers or siblings) during the first 5 years of life. The development of chronic hepatitis B infection is increasingly more common the earlier a person is exposed to the virus, particularly in fetal and neonatal life. And it progress to cirrhosis and hepatocellular carcinoma, especially in severe liver damage and perinatal infection. Histopathology of CHB is important when evaluating the final outcomes. A numerical scoring system which is a semiquantitatively assessed objective reproducible classification of chronic viral hepatitis, is a valuable tool for statistical analysis when predicting the outcome and evaluating antiviral and other therapies. In this study, a numerical scoring system (Ludwig system) was applied and compared with the conventional histological classification of De Groute. And the comparative analysis of cinical findings, family history, serology, and liver function test by histopathological findings in chronic hepatitis B of children was done. Methods: Ninety nine patients [mean age=9 years (range=17 months to 16 years)] with clinical, biochemical, serological and histological patterns of chronic HBV infection included in this study. Five of these children had hepatocelluar carcinoma. They were 83 male and 16 female children. They all underwent liver biopsies and histologic evaluation was performed by one pathologist. The biopsy specimens were classified, according to the standard criteria of De Groute as follows: normal, chronic lobular hepatitis (CLH), chronic persistent hepatitis (CPH), mild to severe chronic active hepatitis (CAH), or active cirrhosis, inactive cirrhosis, hepatocellular carcinoma (HCC). And the biopsy specimens were also assessed and scored semiquantitatively by the numerical scoring Ludwig system. Serum HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc (IgG, IgM), and HDV were measured by radioimunoassays. Results: Male predominated in a proportion of 5.2:1 for all patients. Of 99 patients, 2 cases had normal, 2 cases had CLH, 22 cases had CPH, 40 cases had mild CAH, 19 cases had moderate CAH, 1 case had severe CAH, 7 cases had active cirrhosis, 1 case had inactive cirrhosis, and 5 cases had HCC. The mean age, sex distribution, symptoms, signs, and family history did not differ statistically among the different histologic groups. The numerical scoring system was correlated well with the conventional histological classification. The histological activity evaluated by both the conventional classification and the scoring system was more severe as the levels of serum aminotransferases were higher. In contrast, the levels of serum aminotransferases were not useful for predicting the degree of histologic activity because of its wide range overlapping. When the histological activity was more severe and especially the cirrhosis more progressing, the prothrombin time was more prolonged. The histological severity was inversely related with the duration of seroconversion of HBeAg. Conclusions: The histological activity could not be accurately predicted by clinical and biochemical findings, but by the proper histological classification of the numerical scoring system for the biopsy specimen. The numerical scoring system was correlated well with the conventional histological classification, and it seems to be a valuable tool for the statistical analysis when predicting the outcome and evaluating effects of antiviral and other therapies in chronic hepatitis B in children.

연구목적: 만성 B형 간염의 간조직 소견은 진단 및 예후의 평가 뿐아니라 치료여부의 결정 및 치료효과의 평가를 위해서 중요하고, 이는 좀 더 객관적, 구체적, 포괄적으로 새롭게 분류할 필요성이 있다. 우리나라 소아의 만성 B형 간염의 빈도는 높을 것으로 추정되는데 아직 이에 대한 병리조직학적 고찰은 거의 없는 상태이다. 이에 저자들은 점수로 평가한 최근의 반정량적 분류 방법(Ludwig 분류법)을 전통적으로 이용되어온 De Groute의 분류법과 비교하여 연관성을 밝히고, 반정량적 분류법이 좀 더 객관적으로 예후를 예견하고 형태학적 변화를 감시하는 유용한 방법임을 소개하고자 하였다. 대상 및 방법: 서울대학교병원 소아과에 입원하여, 간조직 생검을 받은 만성 B형 간염 환아 99명을 대상으로 병리조직 소견과 병록지 고찰을 시행하였다. B형 간염 표식자로는 HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc(IgG, IgM), HDV를 방사면역측정(radioimmunoassay)을 이용하여 검사하였다. 간생검조직은 전통적인 De Groute의 병리조직학적 분류법과 병리조직학적 변화를 문맥강 및 문맥강 주변의 염증(Portal/Periportal activity), 간소엽 내 염증(Lobular activity), 섬유화(Fibrosis)로 나누어 각각의 정도를 0에서 4로 점수화(Numerical scoring)한 Ludwig의 체계에 따라 분류하였다. 두가지 분류법 간의 연관성과, 병리조직 소견에 따른 빈도, 연령 및 성별 분포, 임상적 특징, 생화학적 및 혈청학적 검사 소견을 비교 조사하였다. 또한 간세포암 5례는 따로 분류하여 임상적 고찰을 시행하였다. 결 과: 1) 총 99례 중 남아 83례, 여아 16례였고, 연령별 분포는 1년 5개월에서 16년 4개월까지였으며, 평균연령은 9.4세였다. 병리조직형별 연령 및 성별분포에는 차이가 없었다. 2) 병리조직형별 분포는 정상 조직 소견 2례, 만성 소엽성 간염 2례, 만성 지속성 간염 22례, 경도 만성 활동성 간염 40례, 중등도 만성 활동성 간염 19례, 고도 만성 활동성 간염 1례, 간경변을 동반한 만성 활동성 간염 7례, 간경변증 1례, 간세포암 5례였다. 두가지 분류법은 높은 연관성을 보였으나 간경화의 경우는 연관성이 떨어져서, 간조직내 염증과 섬유화는 따로 분리하여 평가하거나, 섬유화의 중량이 필요함을 알 수 있었다. 3) 간세포암을 제외한 94례 중 66례(70%)가 신체검사에서 우연히 발견된 경우였으며, 2례는 전신 부종이 주소로서 B형 간염과 관련된 막성 사구체 신염이 동반되어 있었다. 그 외는 비특이적인 간염증상을 주소로 내원하여 진단되었다. 내원시 임상 증상으로는 이피로성, 식욕부진, 오심, 구토, 복통, 복부팽만, 체중감소, 발열, 진한 소변색, 황달, 비출혈, 부종, 혈뇨 등이 있었고, 이학적 소견으로는 간장비대, 비장비대, 우측 상복부통이 있었다. 병리조직형별 임상증상, 이학적 소견 및 그 빈도에는 차이가 없었다. 4) 총 99례 중 가족력상 어머니에 B형 간염의 병력이 있는 경우가 54례, 아버지가 12례, 형제들의 경우가 25례 있었으며, 그 외의 동거 가족에서 가족력이 있는 경우는 17례 있었고, 가족력이 없는 경우는 28례였다. 가족 중 간경화가 있는 경우는 9례였고, 간세포암도 2례에서 있었다. 어머니가 만성 활동성 간염으로 사망한 례가 1례 있었고, 형제가 전격성 간염으로 사망한 경우도 1례 있었다. 병리조직형별 가족력의 차이는 없었다. 5) 간기능 검사소견을 보면, AST와 ALT의 평균은 각각 $151{\pm}158$ U/L, $215{\pm}221$ U/L이고, 병리조직형별로는 조직 염증소견이 심할수록 유의하게 높은 것을 알 수 있었다. 그러나 병리조직형별로 중복되는 부분이 많아 AST, ALT치로 조직형을 예측하는 것은 어려웠다. Ludwig의 분류와 간기능 검사치와의 관계를 보면, 혈청 알부민은 섬유화가 진행할수록 유의하게 감소하는 것을 관찰할 수 있었고, ALT, AST는 간조직내 염증 및 섬유화가 심할수록 유의하게 증가하는 것을 관찰하였다. 6) Prothrombin time은 조직형이 심할수록 유의하게 길어졌고, 특히 간경화가 진행될수록 나빠지는 것을 관찰할 수 있었다. APTT(activated partial thromboplastin time)도 조직형이 심할수록 길어지는 것을 관찰할 수 있었으나, 통계적 유의성은 없었다. 반정량적 방법에 의한 분류와의 관계를 보면, Prothrombin time과 APTT는 간조직내 염증 및 섬유화가 심할수록 길어지는 것을 관찰하였으나, 통계적 유의성은 없었다. 7) IgM anti-HBc는 검사가 이루어진 80명 중 1명에서만 양성이었고, HDV는 검사가 이루어진 83명 중 양성인 경우는 한 례도 없었다. HBeAg은 간생검 당시 81례에서 양성이였고, 이 후 평균 $41.8{\pm}31.3$개월간의 추적 중에 HBeAg 음전을 보인 경우는 50례가 있었고, 1년 음전율은 37%였다. 병리조직형별로는 조직형이 심할수록 음전시까지의 기간이 짧은 것을 관찰할 수 있었다. 8) 간세포암 5례의 남녀 분포는 남아 4례, 여아 1례이고, 평균연령은 $10.4{\pm}3.1$세(7세~13세 6개월)였다. 모두에서 HBsAg양성, HBeAb양성과 어머니의 만성 B형 간염의 가족력이 있었다. 간세포암 주변 조직 소견은 1례를 제외하고는 모두에서 간경화의 소견을 보였다. 추적 중 혈청 AFP의 증가로 조기발견된 1례는 종양절제술 후 항암요법으로 추적 중에 있고, 그 외에는 모두 수술 후 항암요법 혹은 방사선요법을 병행하여 시행했으나 사망하였다. 결 론: 만성 B형 간염의 간손상 정도는 임상증상이나 생화학적 검사소견으로 평가할 수 없었고, 간조직검사에 의한 병리조직학적 분류가 필요하였다. 이는 De Groute의 분류와 잘 연관되는 반정량적 Ludwig 방법에 의해 좀 더 포괄적, 구체적, 객관적으로 분류할 수 있었고, 후자는 예후를 예견하고, 형태학적 변화를 감시하며, 통계적으로 분석하는 데 유용한 방법임을 시사하였다.