A Study for Improvement of Erythropoietin Responsiveness in Hemodialysis Patients

혈액 투석 환자에서 조혈 호르몬 치료 효과 향상에 대한 연구

Background: Anemia in chronic renal failure plays an important role in increasing morbidity of dialysis patients. The causes of the anemia are multifactorial. With using of erythropoietin(EPO) most of uremia-induced anemia can be overcome. However, about 10% of renal failure patients shows EPO-resistant anemia. Hyporesponsiveness to EPO has been related to many factors: iron deficiency, aluminum intoxication, inflammations, malignancies and secondary hyperparathyroidism. So I evaluated the improvement of EPO responsiveness after correction of above several factors. Materials and Methods: Seventy-two patients on hemodialysis over 6 months were treated with intravenous ascorbic acid(IVAA, 300 mg t.i.w. for 12 weeks), After administration of IVAA for 12 weeks, patients were classified into several groups according to iron status, serum aluminum levels and i-PTH levels. Indivisualized treatments were performed: increased iron supplement for absolute iron deficiency, active vitamin D3 for secondary hyperparathyroidism and desferrioxamine(DFO, 5 mg/kg t.i.w.) for aluminum intoxication or hyperferritinemia. Results: 1) Result of IVAA therapy for 12 weeks on all patients(n=72). Hemoglobin levels at 2, 4, 6 week were significantly elevated compared to baseline, but those of hemoglobin at 8, 10, 12 week were not significantly different. 2) Result of IVAA therapy for 20 weeks on patients with 100 ${\mu}g/l$ ${\leq}$ ferritin < 500 ${\mu}g/l$ and transferrin saturation(Tsat) below 30%(n=30). After treatment of IV AA for 12 weeks, patients were evaluated the response of therapy according to iron status. Patients with 100 ${\mu}g/l$ ${\leq}$ ferritin < 500 ${\mu}g/l$ and Tsat below 30% showed the most effective response. These patients were treated further for 8 weeks. Hemoglobin levels at 2, 4 week were significantly increased compared to baseline with significantly reduced doses of EPO at 2, 4, 6, 10, 12, 16, 20 week. Concomitantly significantly improvement of Tsat at 2, 6, 16, 20 week compared to baseline were identified. 3) Result of IVAA therapy for 12 weeks followed by DFO therapy for 8 weeks on patients with serum aluminum above 4 ${\mu}g/l$(n=12) Hemoglobin levels were not significantly increased during IVAA therapy for 12 weeks but dosages of EPO were significantly decreased at 2, 4, 6, 8 week during DFO therapy compared to pre-treatment status. Conclusion: IVAA can be helpful for the treatment of the anemia caused by functional iron deficiency and can reduce the dosage of EPO for anemia correction. And administration of low dose DFO, in cases of increased serum aluminum level, can reduce the requirement of EPO.

본 연구는 만성 신부전 환자의 빈혈 치료로 사용되는 EPO의 효과를 감소시키는 여러 원인을 조사하고 각각의 원인에 대한 적절한 치료를 함으로써 EPO의 치료 효과를 향상시키고자 2001년 4월 현재까지 영남대학교 의과대학 부속병원 인공 신장실에서 6개월 이상 혈액 투석중인 72명을 대상으로 전향적 연구를 시행하였다. 전체 대상군(n=72) 에서 IVAA 12주 치료와 철분 상태에 따른 IVAA 효과를 판정하여 가장 효과적인 기능성 철 결핍 군에게는 IVAA 치료를 8주 연장하였다. 혈중 알루미늄이 4 ${\mu}g/l$ 이상군과 저장철이 500 ${\mu}g/l$ 이상인 군에게는 DFO를 8주간 투여하였다. Tsat 20% 미만 군에서는 경구 철 투여를 증가시키면서 IVAA 12주간 투여하였고, i-PTH가 120 pg/ml 이상 군에게는 비타민 $D_3$를 투여하였다. 성적은 다음과 같다. 1. 전체 대상군(n=72) 에게 IVAA 12주 치료 후 혈색소는 투여 전에 비해 투여 후 2, 4, 6주에 유의한 증가를 보였으나, 이후 지속적인 효과를 보이지는 않았다. 2. 철분 상태에 따른 분류 군중 IVAA 12주 치료에 가장 효과적인 반응을 보인 군은 혈중 ferritin이 100-500 ${\mu}g/l$이고 Tsat이 30% 이하 군이었다. IVAA 20주간 투여 결과, 혈색소는 초기 $9.01{\pm}0.73$에서 2, 4주에 각각 $9.56{\pm}1.01$ g/dl, $9.45{\pm}0.93$ g/dl로 유의한 증가를 보였고, EPO는 초기 $116.4{\pm}50.8$ IU/kg/week에서 2, 4, 6, 10, 12, 16, 20주에 각각 $85.4{\pm}74.4$ IU/kg/week, $86.8{\pm}69.8$ IU/kg/week, $95.3{\pm}63.4$ IU/kg/week, $92.4{\pm}63.9$ IU/kg/week, $94.8{\pm}68.2$ IU/kg/week, $93.4{\pm}50.2$ IU/kg/week로 유의한 감소를 보였다. 또한, 초기 Tsat $20.3{\pm}5.4%$에서 2, 6, 16, 20주에 각각 $27.5{\pm}12.8%$, $28.2{\pm}15.2%$, $32.1{\pm}17.3%$, $29.2{\pm}12.9%$로 유의한 상승을 보였다. 3. 혈중 알루미늄이 4 ${\mu}g/l$ 이상 군(n=12)에서 IVAA 12주간 투여 후 DFO 8주간 치료 결과, IVAA 12주간 투여시 혈색소의 유의한 변화는 없었으나, DFO 투여사 투여 전 EPO $145.8{\pm}72.2$ IU/kg/week에서 투여후 2, 4, 6, 8 주에 각각 $104.5{\pm}95.7$ IU/kg/week, $88.2{\pm}99.9$ IU/kg/week, $90.9{\pm}67.1$ IU/kg/week. $99.1{\pm}58.9$ IU/kg/week로 EPO의 유의한 감소를 보였다. 그러나 혈중 알루미늄은 DFO 전후에 유의한 차이를 보이지 않았다. 4. 혈중 ferritin이 500 ${\mu}g/l$ 이상 군 (n=25)에서 IVAA 12주간 투여 후 DFO 8주간 치료 결과, 혈색소와 EPO 용량의 유의한 차이는 없었다. 5. Tsat 20% 미만 군(n=7) 에서 경구 철 투여를 증가시키면서 IVAA 12주간 투여 결과, 투여 10주에 Tsat의 유의한 상승을 동반한 EPO 용량의 감소를 보였으나, 혈색소의 유의한 변화는 없었다. 6. I-PTH 200 pg/rnl 이상 군(n=10)에서 비타민 $D_3$ 치료 결과, 비타민 $D_3$ 치료 후 2주부터 지속적으로 유의한 i-PTH의 억제에도 불구하고 혈색소와 EPO 용량의 유의한 차이는 없었다. 결론적으로 만성 신부전 환자의 빈혈 치료로 사용되는 EPO의 효과를 감소시키는 원인 중 기능성 철 결핍성 빈혈 환자에서의 IVAA 치료는 Tsat의 증가 및 혈색소의 증가와 EPO의 감량 효과가 있었고, 혈중 알루미늄이 증가된 경우, 저용량의 DFO 사용으로 EPO의 감량 효과를 나타내었다. 이러한 결론을 확인하려면 향후 대규모의 전향적 연구가 필요하리라 생각된다.