Role of Matrix Metalloproteinase in the Pathogenesis of Bronchial Asthma

기관지 천식의 병인에서 Matrix Metalloproteinase의 역할

Background : Toluene diisocyanate(TDI) is a leading cause of occupational asthma. However, the pathogenesis of TDI-induced asthma is largely unknown because there is no suitable animal model. Materials and Methods : We developed a murine model of TDI-induced asthma by performing two sensitization with 3% TDI and one challenge with 1% TDI using ultrasonic nebulization. Results : Similar to occupational asthma in humans, murine TDI-induced asthma includes findings 1) increased inflammatory cells, including neutrophils and eosinophils, 2) histologic changes, including infiltration of inflammatory cells around bronchioles, thickened airway epithelium, contraction of bronchioles, and accumulation of mucus and debris in the bronchioles, 3) increased MMP-9 activity in inflammatory cells in the airway lumen, 4) airway hyperrespnosiveness. Administraion of an MMP inhibitor, MMPI-I, remarkably reduced all these pathophysiological findings. Conclusion : Therefore, we conclude that TDI-induced occupational asthma is associated with the induction of MMP-9 in inflammatory cells, and the inhibition of MMP-9 may be a good therapeutic strategy.

연구배경 : 알레르기성 천식에서 기관지 재모형의 기전이 세포외 기질 침착에 의한다는 것은 잘 알려져 있다. MMP족중 특히 MMP-9은 천식의 기관지 재모형을 유발하는 주요 단백분해 효소이다. 또한, MMP-9은 기저막을 통한 호산구와 중성구의 이동을 유발한다고 알려져 있다. 최근에는 MMP가 천식의 쥐 모형에서 기도 과민성의 유발과 oval bumin 유발성 기도 염증 세포의 침윤에 있어서 중요한 역할을 한다고 보고되어졌다. 그러나, TDI 유발성 천식에 있어서 MMP의 역할에 대한 유효한 자료는 거의 없는 실정이다. 연구방법 : 특정 항원이 없는 암컷 BALB/c 쥐를 약간 변형된 Sugawara 등의 방법에 따라 ethyl acetate에 3% TDI를 녹인 용액을 5일 연속 매일 한번씩 비강내 주입하여 쥐를 감작시켰다. 기관지폐포 세척액의 채취하여 세포 분석과 MMPs의 측정하였고 폐조직에서 면역화학적 검사를 시행하였다. MMP 억제재를 TDI 부하(challenge) 30분전에 시작하여 24시간 간격으로 3회 복강내로 (10 또는 20mg/kg) 주입하고 기도 반응도를 측정하였다. 결 과 : TDI 감작 부하군에서 기관지폐포 세척액 염증 세포수와 MMP-9 및 폐조직의 면역화학적 검사상 MMP-9의 발현의 유의한 증가가 관찰되었다. MMP 억제재투여후 TDI 감작 부하군에서 기관지 폐포 세척액 염증 세포수와 MMP-9 및 폐조직의 면역화학적 검사상 MMP-9의 발현의 유의한 감소를 보였고 기도 과민성을 억제하였다. 결 론 : 본 연구의 결과는 MMP 억제재가 TDI 유발성 천식에 대한 훌륭한 치료제로서 향후 연구의 가치가 있음을 강력히 시사한다.